Complete Androgen Insensitivity Syndrome: A Rare Case of Prenatal Diagnosis / Síndrome de insensibilidade completa aos androgênios: um caso raro de diagnóstico pré-natal

Abstract With the widespread uptake of noninvasive prenatal testing (NIPT), a larger cohort of women has access to fetal chromosomal sex, which increases the potential to identify prenatal sex discordance. The prenatal diagnosis of androgen insensitivity syndrome (AIS) is an incidental and rare finding. We wish to present the diagnosis of a prenatal index case after NIPT of cell-free fetal DNA and mismatch between fetal sex and ultrasound phenotype. In this particular case, the molecular analysis of the androgen receptor (AR) gene showed the presence of a pathogenic mutation, not previously reported, consistent with complete androgen insensitivity syndrome. Carrier testing for the mother revealed the presence of the same variant, confirming maternal hemizygous inheritance. Identification of the molecular basis of these genetic conditions enables the preimplantation or prenatal diagnosis in future pregnancies.

Resumo Com a utilização generalizada de testes pré-natais não invasivos (TPNIs), uma crescente porção de mulheres tem acesso ao sexo cromossômico fetal, o que aumenta o potencial para identificar discordância sexual pré-natal. O diagnóstico pré-natal da síndrome de insensibilidade androgénica é um achado incidental e raro. Pretendemos apresentar um caso índice de diagnóstico pré-natal por meio de DNA fetal livre e incompatibilidade entre sexo fetal e fenótipo ecográfico. Neste caso particular, a análise molecular do gene do receptor de andrógenios (RA) revelou a presença de uma mutação patogênica, não relatada anteriormente, consistente com a síndrome de insensibilidade completa aos androgênios. A mãe revelou ser portadora da mesma variante, confirmando a hereditariedade hemizigótica. A identificação da base genética permite o diagnóstico pré-implantação ou pré-natal em futuras gestações.

Síndrome de insensibilidad a andrógenos: revisión bibliográfica a propósito de 5 casos / Androgen insensitivity syndrome: literature review about 5 cases

El síndrome de insensibilidad a andrógenos (AIS en la sigla inglesa) es una entidad muy poco frecuente en endocrinología. Se caracteriza por la mutación del receptor de andrógenos de magnitud variable, por medio del cual individuos 46,XY no se virilizan normalmente, a pesar de conservar sus testículos y tener concentraciones de testosterona en rango masculino. El cuadro clínico es variable y depende la profundidad de la alteración del receptor. En un extremo, hay casos de insensibilidad androgénica completa (CAIS) con fenotipo femenino. En el otro extremo hay insensibilidad parcial (PAIS) que se extiende desde el fenotipo femenino, con o sin ambigüedad genital, hasta los casos de hombres infértiles o con subvirilización, que presentan insensibilidad androgénica más leve. En los fenotipos femeninos, los testículos suelen estar en posición ectópica y aquellos ubicados dentro del abdomen tienen riesgo de malignizarse, por lo que suelen extirparse. Estos son los casos de más difícil manejo, pues aparte de la necesidad de gonadectomía seguida de terapia hormonal femenina, existe una vagina estrecha y en fondo de saco ciego y que suele requerir corrección quirúrgica para permitir la actividad sexual. En este trabajo presentamos 5 casos de AIS vistos recientemente en 2 centros clínicos de Santiago y que ilustran la heterogeneidad de presentación. Además, hacemos una revisión actualizada de los criterios diagnósticos, los tratamientos más adecuados y el manejo global de esta condición.

The Androgen insensitivity syndrome (AIS, in its English acronym) is a very rare entity in endocrinology. It is characterized by a variable magnitude androgen receptor mutation, whereby 46, XY individuals are not normally virilized, despite retaining their testicles and having testosterone concentrations in the male range. The clinical picture is variable and depends on the depth of the receptor alteration. At one extreme, there are cases of complete androgenic insensitivity (CAIS) with a female phenotype. At the other extreme, there is partial insensitivity (PAIS) that extends from the female phenotype, with or without genital ambiguity, to cases of infertile or undervirilized men, who have milder androgenic insensitivity. In female phenotypes, the testes are usually in an ectopic position and those located within the abdomen are at risk of malignancy, and therefore are usually removed. These are the most difficult cases to manage because apart from the need for gonadectomy followed by female hormonal therapy, there is a narrow vagina and a deep blind pouch that usually requires surgical correction to allow sexual activity. In this work, we present 5 cases of AIS recently seen in 2 clinical centers in Santiago and that illustrate the heterogeneity of presentation. In addition, we make an updated review of the diagnostic criteria, the most appropriate treatments, and the overall management of this condition.

Genetic analysis of a family with complete androgen insensitivity syndrome.

Androgen insensitivity causes impaired embryonic sex differentiation leading to developmental failure of normal male external genitalia in 46 XY genetic men. It results from diminished or absent biological actions of androgens, which is mediated by the androgen receptor (AR) in both the embryo and secondary sexual development. Mutations in the AR located on the X chromosome are responsible for the disease. Almost 70% of affected individuals inherit the mutation from their carrier mother. We hereby report a 10‑year‑old girl with all the characteristics of complete androgen insensitivity syndrome (CAIS). Similar scenario was observed in 3 maternal aunts, Sequencing of the AR gene in all the family members revealed C 2754 to T transition in exon 6. It was concluded that the C 2754 to T transition rendered the AR incapable of both ligand‑binding and activating the transcription and was the cause of CAIS in the patient.

Síndrome de insensibilidade aos andrógenos: análise clínica, hormonal e molecular de 33 casos / Androgen insensitivity syndrome: clinical, hormonal and molecular analysis of 33 cases

A síndrome de insensibilidade aos andrógenos (AIS) é uma doença com herança ligada ao cromossomo X que afeta pacientes com cariótipo 46,XY, nos quais há prejuízo total (forma completa, CAIS) ou parcial (PAIS) do processo de virilização intra-útero devido à alteração funcional do receptor de andrógenos (AR). Apresentamos uma revisão da AIS e do AR com os dados clínicos, hormonais e moleculares de 33 casos. Analisamos a região codificadora do gene do AR em 33 pacientes de 21 famílias, com quadro clínico e hormonal sugestivo de AIS. Onze pacientes (9 famílias) com diagnóstico de CAIS e 22 pacientes (12 famílias) com diagnóstico de PAIS. Identificamos mutações no gene do receptor androgênico e a etiologia da síndrome de insensibilidade aos andrógenos em 86 por cento das 21 famílias estudadas: 100 por cento das famílias com insensibilidade completa aos andrógenos e 75 por cento das famílias com insensibilidade parcial aos andrógenos. Identificamos 9 mutações no AR descritas anteriormente na literatura (N705S, W741C, M742V, R752X, Y763C, R779W, M807V, R855C e R855H) e 7 mutações foram descritas pela primeira vez nesta casuística (S119X, T602P, L768V, R840S, I898F, P904R e IVS3 - 60 G>A).

Sindrome de insensibilidad androgenica: feminización testicular / Testicular femenization

La feminización testicular (FT), es una condición en la cual, individuos 46 XY, tienen testículos bilaterales (generalmente intra - abdominales), genitales externos femeninos, vagína de terminación ciega y ausencia de derivados mullerianos (útero - trompas). En la pubertad, los individuos afectados experimentan desarrollo mamario y feminización puberal como se espera en mujeres normales. Cuando la resistencia androgénica es parcial, se presenta la forma incompleta de feminización testicular, comprendiendo un amplio espectro de fenotipos clínicos. Dado la extensión de la insensibilidad androgénica de individuos 46 XY es variable, la prevalencia es desconocida. Se describen seis casos de feminización testicular: Tres con la forma completa y tres con la forma parcial de la enfermedad. Todas las pacientes con fenotipo femenino y amenorrea primaria

Insensibilidad total a los andrógenos con persistencia de derivados müllerianos: reporte de un caso / Complete audiogen insensitivity with coexistence of mullerian derivates: report a case

Presentamos el caso de una paciente de 25 años de edad con insensibilidad total a los andrógenos, quien fue referida a nuestro centro por no haber presentado menarquia ni desarrollo de caracteres sexuales secundarios. Al examen físico se observó falta de vello axilar y pubiano, volumen mamario normal y vagina corta terminada en fondo de saco. El estudio genético reveló cariotipo masculino normal. Se le practicó una laparotomía que evidenció la presencia de un útero con una trompa de Falopio derecha, ambos hipoplásicos, y un testículo derecho normal. En vista de que la presencia de derivados müllerianos coexistiendo con insensibilidad completa a los andrógenos es poco frecuente, traemos a consideración el presente caso clínico

Síndrome dos testiculos feminizantes / Testicular feminization syndrome

Relata-se a ocorrência de 5 pacientes com síndrome de feminizaçao testicular forma incompleta, onde sao analisados dados de anamnese e exame físico, exames complementares e histopatológico.

Gonadectomía translaparoscópica en una paciente con síndrome de insensibilidad androgénica / Laparoscopic gonadectomy in patient with androgen insensitivity syndrome

Se presenta el caso clínico de una paciente con síndrome de insensibilidad androgénica completo. Se describen los estudios complementarios, el tratamiento realizado y la anatomía patológica de las gonadas extirpadas. La laparoscopía quirúrgica es una técnica mínimamente invasiva para el manejo terapéutico comparada con la laparotomía. Se revisa la literatura

Síndrome da insensibilidade androgênica: estudo comparativo entre as formas completa e incompleta / Androgen insensitivity syndrome: a comparative study between the complete and the incomplete forms

Com o objetivo de apresentar o perfil hormonal, a avaliaçäo diagnóstica e a conduta terapêutica na Síndrome da Insensibilidade Androgênica (SIA), realizamos um estudo de 15 pacientes, incluindo 10 com a forma completa e 5 com a forma incompleta. O diagnóstico foi firmado durante ou após a puberdade em 60 por cento dos casos. Gonadectomia bilateral foi realizada à época do diagnóstico na forma incompleta, e após a puberdade na forma completa. Estrogenioterapia foi mantida na puberdade após gonadectomia. Considerando o perfil hormonal, os níveis de LH estavam elevados em ambos os grupos, o FSH somente na forma incompleta e o E2, T e PRL. Após gonadectomia, o LH e FSH elevaram-se e a T diminuiu, significativamente.

Ocorrência familiar da síndrome de feminizaçäo testicular: forma incompleta / Familiar occurence of testicular feminization syndrome

O presente estudo avaliou quatro irmäs, das quais três apresentavam quadro clínico de forma incompleta de feminizaçäo testicular. Ao exame físico detectou-se clitoromegalia, hirutismo, ausência de desenvolvimento mamário (paciente de 15 anos), vagina curta e de fundo cego, forma do corpo e distribuiçäo de pêlos tipicamente masculinos. A cromatina sexual foi negativa e o cariótiopo 46, XY. Duas primas em primeiro grau, do pai das pacientes, apresentavam o mesmo quadro clínico, quando foram estudads por Pizzaro e cols. em 1976

Cromatina sexual: Corpúsculo de Barr indicaciones y utilidaD / Sex Chromatin: Barr bodies Indicaciones and utility

Se revisan 1871 exámenes citogénicos, del laboratorio de Genética del INSN de los años 1981-1990 con el objeto de dar a conocer las indicacines de la cromatina sexual, analizar sus resultados, correlacionarla con el cariotipo y evaluar su valides. Se hizo cariotipo más cromatina sexual a 113 pacientes, sólo cariotipo a 104 y sólo cromatina a 1654. De 1015 cromatinas en varones hubo 40 cromatino positivos.En 10 de estos se estudió cromosómas detectándose mas de un cromosoma x en 7 y formulas 46,xy en 3.Las indicaciones más frecuentes en varones fueron criptorquidia, ginecomastia e hipospadias, habiendo un cromosoma x adicional y cromatina positiva en dos casos con criptorquidia y en uno conhipospadias. El recuento de corpúculos de barr fué 0 por ciento en 77 de 676 personas de sexo femenino, descubriéndose 16 con alteraciones cromosómicas y una con 46,xx.Las indicaciones en mujeres fueron talla corta y sindrome de turner, dándose el último diagnostico en 76.3 por ciento de aquellas con cromatina <11 por ciento, estatura corta y algunos signos del sindrome.Se descubrieron 5 niñas con feminizacion testiscular por presentar hernia inguinal.Una cromatina de 0 por ciento en mujeres asegura anomalía cromosómica mientras que cifras positivas sugieren cromosomas x adicionales en el varón.La prueba permite en caso de ser positiva diagnosticar sexo genotípico femenino en el sexo ambiguo.En estudio el punto de corte que da más información en mujeres fue de 11 por ciento donde la sensibilidad fue 63.2 por ciento y la especificidad 100 por ciento

Síndrome de feminización testicular / Testicular feminization syndrome

Para la realización de este trabajo, se utilizaron las historias clínicas de 8 pacientes con Síndrome de Feminización Testicular (SFT) vistas en el Instituto Nacional de Salud del Niño, en el Servicio de Genética, desde 1972 hasta julio de 1987. Se estudió la edad de presentación de las pacientes a la consulta, el motivo de la consulta, la historia familiar, la orientación psicosexual, los genitales externos y los caracteres sexuales femeninos secundarios (Cuadro N- 1). Como métodos de diagnóstico se evaluó el cariotipo, la cromatina sexual, los hallazgos laparoscópicos, la biopsia gonadal, ecografía pélvica y el dosaje de testosterona basal y post estimulación con HGC (cuadro N- 2), todo lo cual estuvo (a excepción del valor de testosterona de un caso) de acuerdo con los hallazgos de la literatura revisada, de los últimos 34 años